建武元年（317年），司馬睿即晉王位后，任命王導為丞相軍諮祭酒。不久拜右將軍、揚州刺史、監(jiān)管江南諸軍事，又遷驃騎將軍，加散騎常侍、都督中外諸軍、領中書監(jiān)、錄尚書事，假節(jié)、刺史如故。王導因為看到王敦統(tǒng)率六州，堅決辭掉都督中外諸軍的職務。后又因他事牽連，被除去符節(jié)。

    大興元年（318年），司馬睿即皇帝位，建立東晉。受百官朝賀時，司馬睿再三請王導同坐御床受賀，王導再三辭讓不敢當，說道：“如果太陽也和地下萬物一樣，那么老百姓該到哪里沐浴光輝呢？”司馬睿這才作罷（此為《晉書》記載，此說更早的出處似為何法盛《晉中興書》，但再往前溯，則《世說新語·寵禮》只稱某次“元會”，未言登基之會），任命王導為驃騎大將軍、儀同三司。又因華軼叛亂被平定而受封武岡侯，進位侍中、司空、假節(jié)、錄尚書事，領中書監(jiān)。

    大興二年（319年），王導接替賀循擔任太子太傅。當時，東晉處于草創(chuàng)之際，朝中未設史官，王導執(zhí)政時才開始設置，從此典籍史錄就較齊備。之前孝懷太子司馬詮為劉曜所殺，于是奉其名諱，有司奏喪禮的規(guī)格，天子舉三朝之哀，群臣一哭就可以了。王導則認為皇太子是皇位的繼承者，普天下都有悲哀之情，應該也哀傷三朝而非僅僅是一哭，這一建議被采納。

    大興四年（321年），司馬睿在刁協(xié)的建議下 ，將揚州諸郡的僮客恢復良民身份，以備征役，隨后又以戴淵、劉隗出鎮(zhèn)合肥、淮陰。 他還將所征發(fā)的兵卒全部分配給戴淵、劉隗，名義上是抵御北方的后趙政權，但其實是在防備王敦。 [

    王敦致信劉隗，表示要和他修好，同心戮力共輔王室，卻被劉隗所拒絕。他不禁更為惱怒。 [30] 而就在當年九月，豫州刺史祖逖病逝。 王敦最為忌憚的周訪和祖逖，至此全都去世。王敦認為再無人可以在軍事上威脅自己，因此決意舉兵入京。

    永昌元年（322年），王敦以反對劉隗、刁協(xié)，替王導訴冤為借口自武昌舉兵，攻入建康，殺戴淵、刁協(xié)等，劉隗逃奔石勒，史稱“王敦之亂”。

    四月，王敦由武昌移鎮(zhèn)姑孰（在今安徽當涂） ，屯駐于城東的于湖，并自領揚州牧，直接控制了京畿地區(qū)。 [69] 此后，王敦權勢更盛，甚至達到“四方貢獻多入己府，將相岳牧悉出其門”的地步。

    永昌二年（323年），司馬睿憂憤而死，晉明帝司馬紹繼位，王導輔政，解任揚州刺史，改拜司徒，依照曹魏時陳群輔佐魏明帝的先例。王敦以為有機可乘，又加緊圖謀篡奪，王導站在維護帝室立場堅決反擊。后王敦領兵向京師逼進，當時王敦正患病，王導率族中子弟為王敦發(fā)喪，大家都以為王敦已死，于是膽氣倍增斗志高昂。明帝討伐王敦時，授王導假節(jié)、都督諸軍，兼領揚州刺史。

    王敦之亂被討平后，王導被晉封為始興郡公，食邑三千戶，賜絹九千匹，進位太保，司徒之職依然如前，特許他劍履上殿，入朝不趨，贊拜不名。但王導堅決推辭不接受。

    太寧三年（325年），司馬紹病死，幼主司馬衍（晉成帝）繼位，王導受顧命，與西陽王司馬羕、尚書令卞壸、車騎將軍郗鑒、領軍將軍陸曄、護軍將軍外戚庾亮、丹陽尹溫嶠共同輔政，并加羽葆鼓吹儀仗、班劍二十人。 [28] 但庾亮很快借帝舅之重及太后之威而獨大。

    咸和元年（326年），據(jù)稱后趙石勒軍侵犯阜陵，司馬衍下詔加王導為大司馬、假黃鉞，出兵討伐。晉軍停駐江寧，司馬衍親自在郊外為之餞行。不久，后趙軍退走，王導解除大司馬之職。

    咸和三年（328年），朝廷軍戰(zhàn)敗后，庾亮攜族人逃離京城，王導與大臣荀崧、陸曄等入宮侍衛(wèi)司馬衍。蘇峻因王導德高望重，不敢加害，仍讓他官居原職處于自己位置之上。蘇峻想要逼迫成帝前往石頭城，因王導竭力爭執(zhí)不起作用。

    咸和六年（331年）冬，舉行冬祭，司馬衍下詔將祭品送給王導，并說“不必下拜?！蓖鯇нB連推辭不敢承受。當初，司馬衍年幼，每次見到王導，都要下拜。又曾在給王導的詔書上寫著“惶恐地說”這樣的話，中書省起草的詔書，則稱“敬問”，這以后就成了定規(guī)。后來正月初一，王導入朝，司馬衍還親自起來迎接， [34] 并以家人禮拜見他的妻子曹淑。

    元年（335年），歷陽太守袁耽上報，稱后趙石虎的軍隊侵掠歷陽郡，王導請求出征討伐。朝廷加大司馬職，授黃鉞節(jié)杖，領中外諸軍事，設置左右長史及司馬，供給布萬匹。不久才發(fā)現(xiàn)是錯誤情報，于是解除大司馬職。

    咸康四年（338年），又轉任中外大都督，進升太傅，又拜丞相，依照漢朝制度，罷去司徒之設，以職權歸于丞相。 [39] 同年，其妻曹氏去世，朝廷追贈以金章紫綬。

    咸康五年（339年），王導病逝，終年六十四歲。成帝于朝舉哀三日，遣大鴻臚持節(jié)監(jiān)護喪事，儀式贈物的禮儀，比照漢代的霍光及安平獻王司馬孚之例。

    下葬時，成帝賜九游辒辌車、黃屋左纛、前后羽葆鼓吹、武賁班劍百人，自東晉中興以來，沒有可以同他相比的臣子。成帝又派使持節(jié)、謁者仆射任瞻追謚“文獻”，以太牢禮祭祀。

    339年，王敦、王導已死。各個政權都蠢蠢欲動。在340才有了截殺冉閔，打算推翻東晉政權，還好就是后趙、前燕、高麗在北方打起內戰(zhàn)。東晉才避免了滅國。